Fibromyalgiaan apua elämäntapakeinoista

Fibromyalgia on oireyhtymä, jossa keskeistä on laaja-alainen krooninen kipu. Muina oireina on usein myös uupumusta, unihäiriöitä ja aivosumua sekä muita mielialaan liittyviä oireita.

Fibromyalgiaa sairastaa Suomessa noin 4 prosenttia väestöstä. Siitä kärsivät ovat toiseksi yleisin potilasryhmä reumatologien vastaanotoilla nivelrikosta kärsivien potilaiden jälkeen.

 

Fibromyalgian perimmäistä syytä ei tiedetä, mutta yleisesti ajatellaan, että siinä on yleistä keskushermoston herkistyminen. Fibromyalgian voi laukaista fyysinen tai psyykkinen trauma, mutta monissa tapauksissa selvää sairastumisen laukaisevaa tekijää ei löydy. Perinnöllisyyden vaikutusta pidetään suurena.

Joitain biologisia löydöksiä

Asiantuntijat uskovat nykyisin, että yliaktiivisten gliasolujen eli hermotukisolujen laukaisema tulehdus on pääsyy väsymykseen ja kipuun fibromyalgiassa. Syytä gliasolujen liialliseen aktivoitumiseen ei kuitenkaan tiedetä (Albrecht 2019).

Fibromyalgiapotilaiden elimistössä muodostuu tavallista enemmän vapaita radikaaleja, mikä lisää oksidatiivista stressiä. Lisäksi fibrosairaiden endogeenisten antioksidanttien tasot ovat keskimäärin matalammalla tasolla kuin terveillä ihmisillä (Siracusa 2021).

Liiallisen oksidatiivisen stressin katsotaan varsinkin pitkään jatkuvan lisäävän elimistön lievää systeemistä tulehdusta.

Potilailla on myös havaittu kasvuhormonin vähentynyttä eritystä. Se voi osaltaan pahentaa ahdistusta ja masennusta sekä aiheuttaa uupumusta.

On myös esitetty, että kipu fibromyalgiassa voi johtua verenkierron häiriöstä ja lihasten verisuonten supistumisesta, mikä johtaisi heikkoon verenkiertoon ja aineenvaihduntahaittoihin (Katz 2007).

Elämäntapahoitoja suositellaan ensisijaisena hoitona

Suomalaisessa vertaisarvioidussa katsausartikkelissa suositellaan lääkkeettömiä hoitoja ensisijaisena hoitona fibromyalgiaan. Samassa yhteydessä todetaan, että myös potilaat asettavat lääkkeettömät hoidot usein ensisijaisiksi (Leino-Arjas 2020).

Lääkkeet tulisi ottaa käyttöön vasta, jos lääkkeettömillä keinoilla ei ole vaikutusta. Katsausartikkelien ja koostetutkimusten mukaan seuraavista liikuntamuodoista ja hoidoista on hyötyä fibromyalgiassa:

• Liikunnan hyödyistä ylipäänsä on katsausartikkelin mukaan vahvinta näyttöä. Aerobisella liikunnalla, voimaharjoittelulla ja venyttelyllä näyttää kullakin olevan omanlaisiaan hyötyjä. Aerobinen liikunta ja voimaharjoittelu vähentävät kipua ja parantavat toimintakykyä, venyttelyharjoitukset puolestaan parantavat elämänlaatua.
• Meditatiivinen liikunta puolestaan voi parantaa unen laatua ja lievittää uupumusta, mutta vaikutusta kipuun ei havaittu. Meditatiivisen liikunnan muotoja ovat esimerkiksi jooga, taiji ja qigong.
• Kognitiivinen käyttäytymisterapia on psykoterapian muoto. Cochrane-katsauksen mukaan kognitiivinen käyttäytymisterapia vähentää kipua ja parantaa toimintakykyä fibromyalgiassa.
• Tietoiseen läsnäoloon perustuvat rentoutumisharjoitukset lievittävät tutkimusten mukaan kipua ja parantavat elämänlaatua fibromyalgiassa. Näillä harjoituksilla pyritään rentoutumisen lisäksi hyväksyvään, tietoiseen läsnäoloon nykyhetkessä. Harjoituksiin voi kuulua esimerkiksi mindfulness-meditaatiota, kävelymeditaatiota ja joogaa.
• Akupunktio ja sähköakupunktio vähentävät kipua 30 prosentilla fibromyalgian tavanomaiseen hoitoon lisättynä.
• Vesi- ja kylpylähoidoista on myös saatu hyvää kokemusta fibromyalgiassa. Vesihoitoihin kuuluu myös talviuinti, jonka on suomalaistutkimuksessa havaittu lievittävän kipua myös fibromyalgiassa.
• Yhdistelmähoidot, joissa on yhdistetty monia hoitomuotoja, ovat myös katsausartikkelin mukaan auttaneet fibromyalgiassa. Yhdistettäessä liikuntaan esimerkiksi potilasohjausta tai psykologisia menetelmiä hoitotulokset ovat tavanomaista hoitoa parempia.
• Hierontahoidoilla, joita jatketaan pidempään kuin viisi viikkoa, on koostetutkimuksen mukaan hyödyllistä lyhytaikaista vaikutuksia. Hieronta lievittää fibromyalgiapotilaiden tuntemaa kipua, ahdistusta ja masennusta (Li 2014).

Kaiken kaikkiaan voi sanoa, että on olemassa paljon erilaisia hoitoja ja liikuntamuotoja, jotka voivat lievittää fibromyalgiasta kärsivän oireita, ja kukin voi valita niistä mieleisensä. Liikuntaa on joka tapauksessa suositeltavaa harrastaa muodossa tai toisessa.

Ruokavaliot voivat vaikuttaa taudinkuvaan ja oireisiin

Ruokavaliot voivat vaikuttaa fibromyalgiassa niin taudinkuvaa pahentavasti kuin parantavastikin.

 

Epäterveellinen ruokavalio johtaa tulehduksen lisääntymiseen elimistössä, jolla puolestaan on suora kipua pahentava vaikutus. Lisäksi korkeat sokeriarvot lisäävät keskushermoston herkistymistä. Huono ruokavalio vaikuttaa keskushermoston herkistymiseen tuottamalla nekroottisia (kuolleita) soluja, oksidatiivista stressiä ja kudosvaurioita.

Terveelliset ruokavaliot sen sijaan lievittävät tulehdusta ja kroonista kipua. Tieteellisessä artikkelissa todetaan, että syömistottumukset ovat fibromyalgiapotilaille tärkeitä, sillä ”tutkimukset ovat osoittaneet oireiden lievittymistä tasapainoisella ja terveellisellä ruokavaliolla” (Batista 2016).

Potilaat pitävät ruokavalion vaikutusta suurena

Italialaisessa kyselytutkimuksessa havaittiin – ehkä yllättävästi – että potilaat pitävät ruokavalion vaikutusta fibromyalgiassa suurempana kuin minkään muun hoidon.

Ruokavalion vaikutusta fibromyalgiaan ei ole tutkittu yhtä paljon kuin monien muiden sairauksien kohdalla. Tieteellisissä katsausartikkeleissa ruokavalioiden tehosta fibromyalgiassa todetaan yleisluontoisesti, että tulokset ovat lupaavia. Varauksia silti on, koska tutkimusten laatu ei useinkaan ole hyvä.

Silti ruokavaliota ja ravintotekijöitä koskevia tutkimuksia on niin paljon, että niiden pohjalta voi jo vetää joitakin johtopäätöksiä.

Monissa tutkimuksissa on selvitetty kasvisruokavalion vaikutusta. Osassa on tutkittu myös yksittäisten ravintolisien tai niiden yhdistelmien vaikutusta fibromyalgian oireisiin ja tulehdukseen.

Havaintoja ruokavalion yhteydestä oireisiin

Tutkimuksissa on tehty havaintoja ravintotekijöiden yhteydestä fibromyalgiapotilaiden oireisiin.

Brasilialaisessa poikkileikkaustutkimuksessa havaittiin, että fibromyalgiapotilaiden ruokavalion laatu oli heikompi kuin terveiden verrokkien. Lisäksi havaittiin, että monien vitamiinien ja mineraalien saanti oli potilailla riittämätöntä (Batista 2016).

Samassa brasilialaistutkimuksessa todettiin myös, että liikunnan ohella antioksidanttilisä voisi olla fibromyalgiassa hyödyllinen. Antioksidanttilisän yhdistäminen liikuntaan hillitsee oksidatiivista stressiä, jota fibromyalgiapotilaiden elimistössä on terveitä enemmän.

Myös pari vuotta sitten julkaistussa espanjalaistutkimuksessa havaittiin, että eräiden mineraalien ja vitamiinien vähäisempi saanti on yhteydessä kipuun ja oireiden voimakkuuteen. Tulos viittaa siihen, että fibromyalgiassa kannattaa pyrkiä syömään ravintoainetiheää ruokaa, jolloin mikroravintoaineita saadaan enemmän.

Ravintoainetiheä ruoka merkitsee käytännössä esimerkiksi sitä, että raffinoitujen hiilihydraattien ja sokerin tulisi vähentää. Kun vaaleaa leipää ja pullaa korvataan esimerkiksi monenvärisillä vihanneksilla ja hedelmillä sekä pähkinöillä, ravintoaineiden ja polyfenolien saanti paranee. Samalla ruokavaliosta saadaan enemmän kuitua, antioksidantteja ja tulehdusta vähentäviä yhdisteitä.

Ekstraneitsytoliiviöljyllä on tulehdusta vähentävää ja antioksidanttivaikutusta. Kontrolloidussa mutta pienessä tutkimuksessa on havaittu, että runsas ekstraneitsytoliiviöljyn käyttö vähentää oksidatiivista stressiä ja parantaa toimintakykyä fibromyalgiapotilailla (Rus 2017).

Kohtuullinen alkoholinkäyttö saattaa olla hyödyllistä. Yhdysvaltalaisessa poikkileikkaustutkimuksessa havaittiin, että fibromyalgiapotilailla, jotka olivat käyttäneet alkoholia 3–7 annosta viikossa, oli vähemmän kipua ja parempi elämänlaatu (Kim 2013).

Fibromyalgiassa hyödyllisiä ruokavaliomalleja

Kasvisruokavaliot lievittävät kipua

Vegaani- ja kasvisruokavalioilla on fibromyalgiassa myönteistä ja lupaavaa vaikutusta kipuun, uneen ja elämänlaatuun. Erityisesti raakaravintoon perustuvista vegaaniruokavalioista – elävästä ravinnosta – on ollut fibromyalgiassa hyötyä. Merkille pantavaa on, että elävän ravinnon vaikutusta fibromyalgiaan on tutkittu juuri Suomessa.

Kasvisruokavalioiden hyödyn fibromyalgiassa arvioidaan selittyvän sillä, että niistä saadaan runsaasti kuitua, antioksidanttivitamiineja, mineraaleja ja polyfenoleita, jotka vaikuttavat myös antioksidantteina.

 

Oikeaoppisen elävän ravinnon noudattamista vaikeuttaa käytännössä se, että sen mukainen ruuanlaitto vaatii suunnittelua ja ajallista panostusta. Jos elävään ravintoon haluaa paneutua, parhaiten siitä pääsee jyvälle osallistumalla jollekin kurssille, jolla sen ruuanlaittomenetelmiä opetetaan.

Elävän ravinnon ruokien laittamista voi oppia myös keittokirjoista, joita voi tilata esimerkiksi Elävän ravinnon yhdistyksestä.

Elävässä ravinnossa ei juurikaan käytetä lisättyjä öljyjä, mutta ekstraneitsytoliiviöljyn käyttö mielestäni kannattaa – onhan sen käytöstä ollut hyötyä fibromyalgiapotilailla (Rus 2017).

Välimeren ruokavalio parantaa mielialaa

Välimeren ruokavaliolla, jota oli täydennetty mm. tryptofaanilla, on havaittu olevan myönteistä vaikutusta fibromyalgiapotilaiden ahdistukseen, mielialaan ja syömishäiriöön.

Välimeren ruokavalio ei kuitenkaan lievittänyt kipua eikä parantanut unta, joten tällä hetkellä tuntuu siltä, että raakaravintopainotteiset kasvisruokavaliot auttavat fibromyalgiassa enemmän.

FODMAP-ruokavalio auttaa

Fibromyalgiapotilailla on huomattavasti normaaliväestöä useammin ärtyvän suolen oireyhtymää. Näin ollen sitä lievittävät keinot ovat hyödyksi.

Ärtyvän suolen oireyhtymää voi hoitaa FODMAP-ruokavaliolla, jossa rajoitetaan tiettyjen imeytymättömien hiilihydraattien saantia. FODMAP-ruokavalio on selvästi lievittänyt oireita fibromyalgiasta kärsivillä. Lähinnä sitä voi suositella silloin, kun kärsitään ruuansulatusvaivoista.

Yleisluontoiset ohjeet FODMAP-ruokavalion noudattamiseksi löydät esimerkiksi tältä sivulta.

Vaikkakin FODMAP-ruokavalio toimii ärtyvän suolen hoidossa, siinä on ongelmallista, että siinä vältetään myös monia sellaisia ruoka-aineita, jotka tiedetään yleisesti terveellisiksi – esim. omena, sipuli, parsakaali ja pavut.

FODMAP-ruokavalion lisäksi myös joogasta tai kognitiivisesta käyttäytymisterapiasta on havaittu olevan hyötyä niin fibromyalgiassa kuin ärtyvän suolen oireyhtymässäkin (Islam 2022).

Sen sijaan gluteenin välttämisestä ei näytä olevan apua fibromyalgiassa. Tutkimuksen mukaan keliakiasta riippumaton gluteeniyliherkkyys ei ole fibromyalgiasta kärsivillä sen yleisempää kuin normaaliväestössäkään. Lisäksi lyhyessä kontrolloidussa tutkimuksessa gluteenin välttäminen ei ollut vertailuruokavaliota parempi. Tämä ei tietenkään kumoa sitä, että yksittäiset fibrosairaat voivat saada apua gluteenin välttämisestä.

Luonnonaineet ja ravintolisät

Monet luonnonaineet ja ravintolisät voivat lievittää fibromyalgian oireita. Myös erään tieteellisen katsausartikkelin johtopäätöksissä arvioidaan yleisellä tasolla, että ravintolisistä voi olla apua fibromyalgiassa.

Klorella lievittää kipua

Klorella on makean veden mikrolevä, jota käytetään jauhemaisena tai puristemuotoisena ravintolisänä. Sen säännöllisen käytön on lievittävän kipua fibromyalgiassa – potilaiden oireet lievittyivät tutkimuksessa 22 prosentilla.

Myöhemmässä tutkimuksessa havaittiin, että klorellan käyttö lisää elimistön itsensä valmistamien antioksidanttien tasoja. Kun niiden on havaittu olevan fibromyalgiassa alemmalla tasolla kuin terveillä, klorellan käyttö voi parantaa fibromyalgiasta kärsivien antioksidanttisuojausta (Merchant 2000).

Klorellaa voi käyttää esimerkiksi annoksella 1–2 teelusikallista päivässä. Sitä myydään hyvin varustetuissa marketeissa, ekokaupoissa ja luontaistuotekaupoissa.

Asetyyli-L-karnitiini lievittää kipua ja masennusta

Karnitiini on ravintolisä, jota on kahta pääasiallista muotoa, L-karnitiinia ja asetyyli-L-karnitiinia. Näiden pääasiallinen ero on, että asetyyli-L-karnitiini kykenee läpäisemään veri-aivoesteen, jolloin se voi vaikuttaa lihasten lisäksi myös mielialaan.

Karnitiinin käyttöä fibromyalgiassa puoltaa se, että osalla potilaista on havaittu olevan sen puutetta lihaksissa. Karnitiini on lihaksille tärkeää, koska se kontrolloi rasvahappojen virtaa solujen mitokondrioihin. Jos karnitiinia on liian vähän, se voi heikentää lihasten toimintaa.

Asetyyli-L-karnitiinin vaikutusta fibromyalgiaan on selvitetty parissa kontrolloidussa tutkimuksessa. Toisessa niistä asetyyli-L-karnitiinia annettiin ensin suurempi aloitusannos kahden viikon ajan, ja sen jälkeen sitä käytettiin annoksella 3 x 500 mg päivässä kahdeksan viikon ajan.

Tutkimuksessa havaittiin, että asetyyli-L-karnitiini lievitti fibromyalgiapotilaiden kipua huomattavasti plaseboa enemmän. Sen lisäksi itse arvioitu masennus lievittyi, ja asetyyli-L-karnitiinia käyttäneet tunsivat terveytensä muutenkin paremmaksi (Rossini 2007).

Asetyyli-L-karnitiinia pidetään yleisesti turvallisena. Erittäin harvoin se saattaa kuitenkin aiheuttaa kokemuksellisia haittavaikutuksia, kuten pelokkuutta. Siksi suosittelen käytön kokeilemista pienellä aloitusannoksella.

Kreatiini parantaa lihasvoimaa

Kreatiini on suosittu urheiluravinne, jonka vaikutusta on tutkittu myös fibromyalgiapotilailla.

Plasebokontrolloidussa, noin neljä kuukautta kestäneessä tutkimuksessa kreatiinia käytettiin 5 päivän ajan annoksella 20 grammaa päivässä, ja sen jälkeen 5 grammaa päivässä.

Tutkimuksessa havaittiin, että kreatiini paransi fibromyalgiapotilailla niin ylä- kuin alavartalonkin lihasvoimaa. Kreatiinista ei kuitenkaan ollut juuri muuta hyötyä (Alves 2013).

Myös muista ravintolisistä olisi hyötyä

Myös eräiden tunnetumpien ravintolisien käyttö on osoittautunut fibromyalgiassa hyödylliseksi, mutta kohtuuttoman tiukaksi kiristyneen terveysväitelainsäädännön viranomaisvalvonnan vuoksi en voi kertoa niistä tässä.

Tiukka terveysväitelainsäädännön tulkinta ei ole lukijoittenikaan etu – estäähän se saamasta tietoa, josta olisi hyötyä terveyden ylläpitämisessä. Kun ihmiset eivät saa parasta tietoa itsehoitoaan varten, he päätyvät käyttämään enemmän särky- ja muita lääkkeitä. Näin järjestelmä palvelee lähinnä lääketeollisuuden eikä potilaiden etuja.

Yhteenveto ja johtopäätöksiä

Useissa tutkimuksissa on havaittu, että runsaasti antioksidantteja ja kuitua sisältävistä ruokavalioista on hyötyä fibromyalgiassa. Ruokavalion on hyvä sisältää runsaasti vihanneksia ja hedelmiä, mahdollisimman vähän prosessoituja ruokia, laadukkaita proteiinin lähteitä ja terveellisiä rasvoja.

Erityisestyi kypsentämätöntä kasvisruokaa kannattaa syödä runsaasti, ja samalla on hyvä välttää sokeria ja muuta epäterveellistä. Myös ravintolisistä katsotaan olevan fibromyalgiassa hyötyä (Kadayifci 2022).

Eniten hyötyä fibromyalgiassa on elämäntapahoidoista, joista monet kuuluvat vaihtoehtoisten ja täydentävien hoitojen piiriin. Noin 90 prosenttia fibromyalgiapotilaista käyttääkin täydentäviä hoitoja oireittensa hillitsemiseksi (Siracusa 2021).

Kun vaihtoehtoiset ja täydentävät hoidot ovat fibromyalgiapotilaille näinkin tärkeitä, niihin pääsyä tulisi helpottaa.

Viitteet:

Albrecht DS, Forsberg A, Sandström A, et al. Brain glial activation in fibromyalgia – A multi-site positron emission tomography investigation. Brain Behav Immun. 2019 Jan;75:72-83.

Alves CR, Santiago BM, Lima FR, et al. Creatine supplementation in fibromyalgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 Sep;65(9):1449-59.

Batista ED, Andretta A, de Miranda RC, et al. Food intake assessment and quality of life in women with fibromyalgia. Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2016 Mar-Apr;56(2):105-10. English, Portuguese.

Correa-Rodríguez M, Rueda-Medina B, Casas-Barragán A, et al. Dietary Intake Assessment, Severity of Symptoms, and Pain in Women with Fibromyalgia. Clin Nurs Res. 2021 Nov;30(8):1164-1173.

El Zohiery A, El Miedany Y, Elserry T, et al. Impact of electromagnetic field exposure on pain, severity, functional status and depression in patients with primary fibromyalgia syndrome. Egypt Rheumatol. 2021;43(4):331-5.

Heikkinen L. Fibromyalgiasta voi kuntoutua. Books on Demand. 2019.

Huttunen H. Kiputus – fibromyalgiasta vapauteen. Atar. 2016.

Huttunen P, Kokko L, Ylijukuri V. Winter swimming improves general well-being. Int J Circumpolar Health. 2004 May;63(2):140-4.

Islam Z, D’Silva A, Raman M, Nasser Y. The role of mind body interventions in the treatment of irritable bowel syndrome and fibromyalgia. Front Psychiatry. 2022 Dec 22;13:1076763.

Kadayifci FZ, Bradley MJ, Onat AM, et al. Review of nutritional approaches to fibromyalgia. Nutr Rev. 2022 Nov 7;80(12):2260-2274.

Katz DL, Greene L, Ali A, Faridi Z. The pain of fibromyalgia syndrome is due to muscle hypoperfusion induced by regional vasomotor dysregulation. Med Hypotheses. 2007;69(3):517-25.

Kim CH, Vincent A, Clauw DJ, et al. Association between alcohol consumption and symptom severity and quality of life in patients with fibromyalgia. Arthritis Res Ther. 2013 Mar 15;15(2):R42.

Kocyigit BF, Sagtaganov Z, Yessirkepov M, Akyol A. Assessment of complementary and alternative medicine methods in the management of ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, and fibromyalgia syndrome. Rheumatol Int. 2023 Apr;43(4):617-625.

Leino-Arjas P, Markkula R. Aikuisten fibromyalgian monisäikeinen hoito. Duodecim. 2020;136(8):871-7.

Li YH, Wang FY, Feng CQ, et al. Massage therapy for fibromyalgia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2014 Feb 20;9(2):e89304.

Lowry E, Marley J, McVeigh JG, et al. Dietary Interventions in the Management of Fibromyalgia: A Systematic Review and Best-Evidence Synthesis. Nutrients. 2020 Aug 31;12(9):2664.

Martínez-Rodríguez A, Rubio-Arias JÁ, Ramos-Campo DJ, et al. Psychological and Sleep Effects of Tryptophan and Magnesium-Enriched Mediterranean Diet in Women with Fibromyalgia. Int J Environ Res Public Health. 2020 Mar 26;17(7):2227.

Merchant RE, Andre CA. A review of recent clinical trials of the nutritional supplement Chlorella pyrenoidosa in the treatment of fibromyalgia, hypertension, and ulcerative colitis. Altern Ther Health Med. 2001 May-Jun;7(3):79-91.

Merchant RE, Carmack CA, Wise CM. Nutritional supplementation with Chlorella pyrenoidosa for patients with fibromyalgia syndrome: a pilot study. Phytother Res. 2000 May;14(3):167-73.

Nadal-Nicolás Y, Miralles-Amorós L, Martínez-Olcina M, et al. Vegetarian and Vegan Diet in Fibromyalgia: A Systematic Review. Int J Environ Res Public Health. 2021 May 6;18(9):4955.

Pagliai G, Giangrandi I, Dinu M, et al. Nutritional Interventions in the Management of Fibromyalgia Syndrome. Nutrients. 2020 Aug 20;12(9):2525.

Rossini M, Di Munno O, Valentini G, et al. Double-blind, multicenter trial comparing acetyl l-carnitine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients. Clin Exp Rheumatol. 2007 Mar-Apr;25(2):182-8.

Rus A, Molina F, Ramos MM, et al. Extra Virgin Olive Oil Improves Oxidative Stress, Functional Capacity, and Health-Related Psychological Status in Patients With Fibromyalgia: A Preliminary Study. Biol Res Nurs. 2017 Jan;19(1):106-115.

Serrat M, Almirall M, Musté M, et al. Effectiveness of a Multicomponent Treatment for Fibromyalgia Based on Pain Neuroscience Education, Exercise Therapy, Psychological Support, and Nature Exposure (NAT-FM): A Pragmatic Randomized Controlled Trial. J Clin Med. 2020 Oct 18;9(10):3348.

Silva AR, Bernardo A, Costa J, et al. Dietary interventions in fibromyalgia: a systematic review. Ann Med. 2019;51(sup1):2-14.

Siracusa R, Paola RD, Cuzzocrea S, Impellizzeri D. Fibromyalgia: Pathogenesis, Mechanisms, Diagnosis and Treatment Options Update. Int J Mol Sci. 2021 Apr 9;22(8):3891.